Το όνομα Μεσολόγγι πρωτοαναφέρθηκε από έναν Βενετό, ο οποίος περιέγραφε την μάχη του Λεπάντο κοντά στη Ναύπακτο. Αρκετές ιστορικές πηγές αναφέρουν πως το όνομα Μεσολόγγι προέρχεται από την ένωση των δύο ιταλικών λέξεων, ΜΕΖΖΟ/MESSO και LAGHI το οποίο σημαίνει «ένα μέρος εν μέσω λιμνών» ή «ένα μέρος που περιλαμβάνεται από λίμνες». Μέχρι το 1700 η πόλη βρισκόταν υπό Βενετική κατοχή. Οι κάτοικοί του ήταν κυρίως ψαράδες.